Η αρχαία Παιονία περιελάμβανε γεωγραφικά ένα μεγάλο τμήμα της ΠΓΔΜ, ένα μέρος του βόρειου τμήματος του αρχαίου Μακεδονικού βασιλείου και μια μικρή περιοχή της Δυτικής Βουλγαρίας. Ο ποταμός Αξιός σημάδεψε την εξέλιξη της περιοχής και το υδάτινο δυναμικό του ευνοεί την ανάπτυξη πλούσιων καλλιεργειών. Οι αρχαίοι Παίονες θεωρούνται ως ένα από τα μεγαλύτερα και ισχυρότερα φύλα των κεντρικών περιοχών της Χερσονήσου του Αίμου και αναφέρονται στα ιστορικά κείμενα του Ομήρου, του Ηροδότου, του Στράβωνα και του Θουκυδίδη. Σύμφωνα με τον Όμηρο, πρωτεύουσα της Παιονίας ήταν η πόλη Αμυδών, η οποία, γεωγραφικά, βρισκόταν πολύ κοντά στο σημερινό Αξιοχώρι και οι Παίονες της Αμυδώνας συμμετείχαν στον Τρωικό πόλεμο. Ο λαός των Παιόνων αποτελούνταν από πολλές φυλές γνωστές με τα ονόματα Παίονες, Σιροπαίονες, Γρααίοι, Λαιαίοι, Παιόπλαι, Παναίοι. Τα όρια του βασιλείου της αρχαίας Παιονίας μεταβάλλονταν μέσα στους αιώνες λόγω των συχνών πολεμικών συρράξεων με τους γειτονικούς λαούς (Φρύγες, Θράκες, Ιλλυριοί, Πελασγοί), αλλά οι Παίονες ποτέ δεν εκτοπίστηκαν από την ευρύτερη κοιλάδα του Αξιού ποταμού.
Το 12ο αιώνα π.Χ. η περιοχή κατοικήθηκε από Κρήτες, που ονομάστηκαν Βοττιαίοι, λόγω του οικιστή Βόττωνα. Οι Βοττιαίοι ίδρυσαν την Αταλάντη (σημερινή Αξιούπολη), τη Γόρτυνα (σημερινή Γοργόπη) και την Ειδομένη. Στις αρχές της αρχαϊκής περιόδου οι επιδρομές Φρυγών από δυτικά και Θρακών από ανατολικά περιόρισαν τους Παίονες στην περιοχή της Δοβήρου (Δοϊράνη). Το βασίλειο τους δέχθηκε ισχυρό πλήγμα με την Περσική εισβολή (512/511 π.Χ.) και την μετέπειτα πίεση των θρακικών και μακεδονικών φύλων της περιοχής που τους ανάγκαζε να υποχωρούν στην περιοχή της κυριαρχίας του. Μετά τον Πελοποννησιακό πόλεμο, όπου συμμετείχαν ως σύμμαχοι των Αθηναίων, συγκρότησαν ανεξάρτητο βασίλειο στην άνω κοιλάδα του Αξιού ποταμού και των πηγών του Στρυμόνα.
Η ανεξαρτησία τους υπό τον βασιλιά Άγη, διατηρήθηκε έως την εισβολή του Φιλίππου (355 π.Χ. – 354 π.Χ.), η οποία ήταν καθοριστική για την προσάρτηση τους στο αρχαίο Μακεδονικό βασίλειο. Συμμετείχαν στην εκστρατεία του Μεγάλου Αλεξάνδρου με μια μονάδα ελαφρά οπλισμένων ιππέων – ανιχνευτών. Πολέμησαν ηρωικά και με τον διοικητή τους, Αρίστωνα, συνέτριψαν ένα τμήμα του περσικού ιππικού που προσπάθησε να ανακόψει την προέλαση του μακεδονικού στρατού από τον ποταμό Τίγρη, λίγες ημέρες πριν από τη μάχη των Γαυγαμήλων (331 π.Χ.). Μετά το θάνατο του Μ. Αλεξάνδρου οι Παίονες εκμεταλλεύτηκαν τις εμφύλιες συγκρούσεις που ακολούθησαν και απέκτησαν και πάλι την ανεξαρτησία τους μέχρι την υποταγή τους στο Λυσίμαχο (281 π.Χ.), έναν από τους διαδόχους του Μ. Αλεξάνδρου, ο οποίος έγινε βασιλιάς της Θράκης και της Μακεδονίας μέχρι το θάνατο του. Αργότερα η περιοχή της Παιονίας και της αρχαίας Μακεδονίας κατακτήθηκε από Γαλατικά φύλα (Κέλτες). Η Παιονία προσαρτήθηκε οριστικά στο βασίλειο της Μακεδονίας στα τέλη του δεύτερου μισού του 3ου αιώνα π.Χ. μέχρι την εισβολή των Ρωμαίων.
Οι ρίζες του ονόματος της αρχαίας Παιονίας χάνονται στην αχλή της ελληνικής μυθολογίας. Ο Παίονας ήταν ένας από τους γιους του Ενδυμίοντα, εραστή της Σελήνης. Μαζί με τα αδέλφια του, τον Επειό και τον Αιτωλό, διαγωνίστηκε σε έναν αγώνα δρόμου στην Ολυμπία για να διεκδικήσει το βασίλειο του πατέρα του. Στο δρόμο όμως νίκησε ο Επειός και ο Παίονας, λυπημένος, έφυγε από το βασίλειο και εγκαταστάθηκε στην άνω κοιλάδα του Αξιού που πήρε το όνομα «Παιονία». Ως γενάρχης των Παιόνων θεωρείται, σύμφωνα με τη μυθολογία, ο Πηλεγώνας ο οποίος προέκυψε μετά τον έρωτα του θεού Αξιού με τη μεγαλύτερη κόρη του Ακεσσαμενού, βασιλιά της γειτονικής στον Αξιό Πιερίας, την Περίβοια. Παιονία ονομάζονταν, επίσης, η Θεά Αθηνά και Παίων ή Παιήων, σωτήρας ο Θεός Απόλλων. Ο Παυσανίας αποδίδει το όνομα στον πρωτότοκο γιό του βασιλιά της Ήλιδας Ενδυμίωνα, τον Παίονα, ο δε Όμηρος αναφέρεται στους Παίονες και στην Παιονία εκτενέστερα στην Ιλιάδα ονομάζοντας τον Αξιό ποταμό πλατύρροο και το ωραιότερο της γης.